當(dāng)我們老去時(shí)，頭發(fā)會(huì)慢慢花白，皮膚出現(xiàn)褶皺，肌肉逐漸松弛，骨骼變得脆弱……我們的身體各個(gè)部分都在悄然發(fā)生著變化。但衰老并非我們表面上看到的那樣簡(jiǎn)單，而是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程。這種復(fù)雜性導(dǎo)致目前至少有300種衰老理論。那么，我們能夠找到衰老的秘密進(jìn)而暫停甚至逆轉(zhuǎn)衰老進(jìn)程嗎？

生老病死，是人類最早感知到的自然規(guī)律。我們隨時(shí)都能觀察衰老對(duì)別人的影響，同時(shí)體驗(yàn)它對(duì)自己的影響。但是，為什么生物體會(huì)存在衰老？它是如何發(fā)生的？在生物醫(yī)學(xué)上，大多數(shù)有關(guān)衰老的理論都在試圖回答這個(gè)問(wèn)題。

衰老并非天注定

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直有一個(gè)普遍的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，即認(rèn)為衰老是不可避免的身體內(nèi)在程序。但至少依據(jù)目前所知，很少證據(jù)表明存在這樣的基因程序，并且從理論上也難以說(shuō)明它為何存在。

支持衰老先天說(shuō)法的人可能會(huì)引用一些研究，比如通過(guò)線蟲(chóng)鑒定得到影響壽命的基因。再如Cournil 和Kirkwood在2001年發(fā)表的關(guān)于人類壽命存在遺傳效應(yīng)的研究。乍看之下，它們似乎支持程序性衰老的想法。但是Kirkwood在之后的研究中發(fā)現(xiàn)，即使基因型相同的線蟲(chóng)，施以環(huán)境控制后，衰老表型和個(gè)體壽命的結(jié)果是有極大差異的。另外，同卵雙胞胎的衰老表型之間也存在顯著差異。這些顯然都不支持衰老程序論。

此外，還有一些細(xì)胞分子水平的研究，比如端粒研究。端粒是DNA上的一段保護(hù)序列，每復(fù)制一次DNA，端粒就會(huì)減少一段。一旦端粒被耗盡，那么細(xì)胞就無(wú)法復(fù)制，甚至凋亡。它像是能“計(jì)數(shù)”細(xì)胞分裂，從而控制細(xì)胞衰老的“時(shí)鐘”。根據(jù)端粒的研究，有人提出所謂“復(fù)制性衰老”（replicative senescence）。即正常的細(xì)胞的壽命由端粒決定，也許它是作為一種防止無(wú)限復(fù)制的腫瘤細(xì)胞，形成的保護(hù)機(jī)制。這聽(tīng)上去也很支持程序性衰老。但是，之后的研究表明，實(shí)際情況是細(xì)胞凋亡更多是由于DNA損傷而非端粒損失。

相比起衰老程序論，有關(guān)后天因素影響衰老的研究更多。比如飲食限制（Dietary restriction， DR）研究。這種實(shí)驗(yàn)的影響結(jié)果顯著，飲食限制能夠?qū)е聦?shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命增加50%。和基因程序相比，DR的動(dòng)物更能夠改變基因的表達(dá)。當(dāng)然，也有研究指出，通過(guò)飲食限制延長(zhǎng)生命的機(jī)制仍然撲朔迷離。

幸運(yùn)的是，最新的衰老研究使得衰老的生物理論基礎(chǔ)顯著簡(jiǎn)化，但衰老的內(nèi)在復(fù)雜度仍然是一個(gè)顯著的挑戰(zhàn)。在分子水平上，研究主要集中在一些重要的大分子損傷機(jī)制。主要理論有以下幾個(gè)：

體細(xì)胞突變理論（Somatic Mutation Theory）

由于DNA突變率的存在，許多研究認(rèn)為壽命增長(zhǎng)會(huì)增加體細(xì)胞DNA損傷，壽命長(zhǎng)短和DNA修復(fù)之間存在顯著關(guān)系。無(wú)論在細(xì)胞還是分子水平上，DNA修復(fù)能力都是衰老速度的一個(gè)重要決定因素。其中特別值得一提的是對(duì)核糖聚合酶（PARP-1）的研究，PARP-1是細(xì)胞中對(duì)DNA損傷直接做出反應(yīng)的關(guān)鍵角色。早在20世紀(jì)90年代末，跨種間和種內(nèi)的高水平PARP-1活性與長(zhǎng)壽命之間的相關(guān)性就有所報(bào)道。

端粒損耗理論（Telomere Loss Theory）

在許多人體細(xì)胞組織中，隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞分裂能力會(huì)發(fā)生下降。Kim等人在2002年指出其原因是DNA的端粒保護(hù)。由于端粒逐步縮短導(dǎo)致細(xì)胞分裂減慢。另一方面，不會(huì)減速分裂的細(xì)胞，比如生殖細(xì)胞（在睪丸和卵巢）和干細(xì)胞中會(huì)表達(dá)并制造端粒酶，它會(huì)修復(fù)DNA的端粒。有學(xué)者進(jìn)一步認(rèn)為，體細(xì)胞端粒作為一個(gè)細(xì)胞內(nèi)在分裂的“計(jì)數(shù)器”，也許是為了保護(hù)我們避免細(xì)胞分裂的失控，比如癌癥。這個(gè)保護(hù)機(jī)制的代價(jià)便是造成衰老。也有其他研究指出細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，或者其他對(duì)生物微環(huán)境的應(yīng)激都可能加速端粒的損失。

線粒體理論（Mitochondrial Theory）

Wallace在1999年提出線粒體DNA（mtDNA）的突變會(huì)隨年齡積累，這也是造成細(xì)胞衰老的重要因素。之后，有許多文獻(xiàn)都反應(yīng)了這點(diǎn)。研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞年齡的增長(zhǎng)與細(xì)胞中細(xì)胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase，COX，一種和細(xì)胞呼吸直接相關(guān)的蛋白）缺陷正相關(guān)，而這是由mtDNA突變導(dǎo)致的，它們?cè)谌祟惣∪饧?xì)胞、腦細(xì)胞、腸細(xì)胞等的存在均有報(bào)道。若細(xì)胞中的mtDNA突變達(dá)到較高水平，即能阻礙細(xì)胞ATP生產(chǎn)、生物能量的供應(yīng)。

蛋白質(zhì)改變理論與廢料積累理論（Altered Proteins Theory and Waste Accumulation Theory）

生命過(guò)程中，蛋白質(zhì)的新陳代謝是必不可少的。為了保護(hù)細(xì)胞的正常功能，新生蛋白質(zhì)的同時(shí)會(huì)去除損壞或多余的蛋白質(zhì)，這是顯而易見(jiàn)的。諸多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的代謝能力會(huì)隨著年齡推移而下降，其中還包括一系列老年疾病，如白內(nèi)障、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病。Carrard等人在2002年發(fā)布了“蛋白酶、蛋白質(zhì)的活性隨著年齡增長(zhǎng)而功能下降”的證據(jù)。之后在2003年，Soti和Csermely也發(fā)現(xiàn)了分子伴侶蛋白與衰老的關(guān)系，即分子伴侶蛋白會(huì)因?yàn)槿梭w進(jìn)入衰老而活性降低，或者反過(guò)來(lái)說(shuō)，因?yàn)榉肿影閭H蛋白活性降低，所以人體進(jìn)入衰老。隨后，Terman和Brunk進(jìn)一步認(rèn)為，它們僅是細(xì)胞廢料中的一部分，更廣的視角應(yīng)在于細(xì)胞的“垃圾處理”過(guò)程。

衰老網(wǎng)絡(luò)理論（Network Theories of Aging）

通過(guò)以上理論，我們已經(jīng)可以看到細(xì)胞衰老存在多種復(fù)雜的機(jī)制。在實(shí)踐中，大多數(shù)的研究仍主要集中在單一的機(jī)制上。這顯然限制了對(duì)衰老過(guò)程的觀察。所以，Kirkwood等人提出衰老網(wǎng)絡(luò)理論，認(rèn)為多種生命機(jī)制和細(xì)胞病變共同造成了衰老，它們之間有相互協(xié)同的作用，網(wǎng)絡(luò)理論著重研究它們之間的作用。比如：mtDNA突變隨年齡逐漸積累，導(dǎo)致ATP含量逐步下降同時(shí)活性氧（Reactive Oxygen Species， ROS）增多。這也使得細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)應(yīng)激損耗，并且積累廢料。這些損耗可以由增殖活躍的組織細(xì)胞通過(guò)有絲分裂進(jìn)行稀釋，但同時(shí)活躍的DNA復(fù)制也使得體細(xì)胞突變與端粒侵蝕頻率增高。

這種網(wǎng)絡(luò)觀察法的優(yōu)勢(shì)是能涵蓋各種細(xì)胞衰老的機(jī)制，而且也適用于不同的物種之間的差異，或特定類型的分子損傷。

衰老是為了避開(kāi)癌癥？

以上理論雖然都能解釋衰老是細(xì)胞內(nèi)外損傷造成的結(jié)果，但它們還無(wú)法繞開(kāi)另一個(gè)問(wèn)題，即細(xì)胞自我凋亡或自噬。不同于細(xì)胞壞死，在一般情況下，組織中的細(xì)胞能夠被生物信號(hào)誘導(dǎo)主動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞凋亡程序。事實(shí)上，年老的器官細(xì)胞里，凋亡水平同樣是增加的，這又是為什么？

不少研究認(rèn)為，它們也是由于更長(zhǎng)久的細(xì)胞損傷積累導(dǎo)致的。但更可能的解釋是，細(xì)胞凋亡反映的是一種保護(hù)機(jī)制。這個(gè)重要的問(wèn)題涉及到細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)。在某些情況下，特別是增殖型組織的干細(xì)胞，如骨髓和腸上皮細(xì)胞等，受損的細(xì)胞將構(gòu)成明顯的腫瘤威脅。這大概是為什么這樣的細(xì)胞往往會(huì)通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡來(lái)應(yīng)對(duì)DNA損傷的響應(yīng)。如果這樣解釋的話，衰老就能看做是一種對(duì)癌癥的保護(hù)機(jī)制，而不是衰老導(dǎo)致癌癥。其中的因果箭頭將被顛倒。

生命在衰老和癌癥之間做出權(quán)衡，即表現(xiàn)為刪除和維護(hù)受損的細(xì)胞之間的平衡。對(duì)此，Tyner等人在2002年發(fā)表的研究中，采用了p53突變型小鼠。這種基因突變的小鼠被大大降低了癌癥發(fā)病率。但同時(shí)，他們也表現(xiàn)出更快的衰老，包括肝、腎、脾、睪丸等各種組織細(xì)胞的衰老加速，同時(shí)也有皮膚的厚度、毛發(fā)生長(zhǎng)速度、傷口愈合速度等表型的下降。

衰老和進(jìn)化有關(guān)

衰老在醫(yī)學(xué)上可以被定性為一個(gè)漸進(jìn)的、廣義的功能受損，包括環(huán)境對(duì)身體的壓力增大，身體的脆弱性、生育能力的下降以及疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增大。因此，當(dāng)我們用進(jìn)化論的視角看這件事時(shí)便會(huì)產(chǎn)生這樣的疑問(wèn)：為什么身體的衰老功能沒(méi)有被自然選擇更有效的排除呢？

這個(gè)問(wèn)題在上世紀(jì)末的時(shí)候就已經(jīng)有不少討論。重點(diǎn)是，在野生動(dòng)物種群中的調(diào)查表明，個(gè)體很少有能夠存活到年齡衰老退化的時(shí)候。對(duì)于大多數(shù)自然動(dòng)物種群來(lái)說(shuō)，外在環(huán)境死亡風(fēng)險(xiǎn)，比如惡劣環(huán)境、捕食、饑餓、疾病、寒冷等情況，使得死亡總是發(fā)生在“衰老”之前。這意味著：自然選擇沒(méi)有淘汰衰老過(guò)程的必要；或者衰老在野外也許不能算是一個(gè)顯著的死亡因素；亦或自然不需專門(mén)在生物基因中編排衰老過(guò)程，即使它可能有益，因?yàn)樽匀贿x擇通常不會(huì)“看到”衰老的作用。反之，如果不死基因或者長(zhǎng)壽基因是存在的，那么野生物種也無(wú)法獲得其帶來(lái)的好處。所以，人類在這個(gè)領(lǐng)域似乎是獨(dú)樹(shù)一幟。

不過(guò)，自然界總是存在例外值得思考。比如一次性繁殖的動(dòng)物——太平洋鮭魚(yú)。它們可謂是 “不要命”的極端例子，即在一次生育后即表現(xiàn)出程序性衰老和死亡。太平洋鮭魚(yú)顯然已通過(guò)自然選擇把它們的一切利益關(guān)系孤注于單一回合的繁殖。它們出生后的第一階段致力于增長(zhǎng)和獲取生殖所必需的資源。一旦到達(dá)第二階段，它們會(huì)調(diào)動(dòng)一切可用資源，最大限度地提高繁殖成功率，即便這會(huì)使它們嚴(yán)重衰老、受損以及死亡。

再比如，有一些不死的動(dòng)物，比如水螅（Hydra，和神話里的“九頭蛇”同名）。它們的衰老速度非常緩慢甚至可以忽略。研究者M(jìn)artinez在1998年發(fā)表文章稱，對(duì)它們個(gè)體觀察超過(guò)4年的期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何衰老跡象，無(wú)論是在生存或繁殖率方面。這極有可能和水螅的細(xì)胞結(jié)構(gòu)有關(guān)——它的生殖細(xì)胞和體細(xì)胞組織之間沒(méi)有真正的區(qū)別。

回到人類，我們還有一個(gè)觀察衰老的內(nèi)部視角。由于我們是宿主，所以還可以考慮體內(nèi)的微生物如何影響機(jī)體的壽命。Heintz和Mair曾在2014年回顧了無(wú)脊椎動(dòng)物中的微生物直接和間接影響宿主基因組，從而影響壽命的研究。這些新興的進(jìn)展將帶給我們探討衰老更多的可能。

最后，我們探討了這么多衰老機(jī)制，回過(guò)頭來(lái)或許會(huì)發(fā)現(xiàn)更基礎(chǔ)的結(jié)論。衰老發(fā)生的原因如果用熱力學(xué)闡述是很簡(jiǎn)單的，即生命存在終會(huì)遠(yuǎn)離熱動(dòng)力平衡。生命系統(tǒng)的穩(wěn)定性會(huì)不斷受到廣泛的內(nèi)部和外部的壓力，并在這些情況下慢慢崩潰。除非我們積極去維護(hù)它，不斷的努力維持平衡，但總有更重要的生存競(jìng)爭(zhēng)需要面對(duì)。生物原本即被編程為“生存，遠(yuǎn)離死亡”。因此衰老不是被DNA編程的結(jié)果，而是DNA編程失敗的結(jié)果。

衰老研究的中心悖論是，它關(guān)注的是一個(gè)普遍存在的生命過(guò)程，卻直接違背生存的基本目的，讓維持生命系統(tǒng)最終失敗。然而我們看到，生命系統(tǒng)從未放棄過(guò)抗?fàn)帯Ｋ晕覀冞€有需要更多的研究。正如詩(shī)歌《尤利西斯》所云：生命會(huì)被時(shí)間消磨，被命運(yùn)削弱；但我們依然奮斗、探索、尋求，而不屈服。

（科順生物ch35.cn）